NEFROLOGÍA

PATOLOGIAS

NEFROLOGÍA

PATOLOGÍAS

HIPERFOSFATEMIA

FOSFATEMIA
FACTORES REGULADORES DE LA HOMEOSTASIS DEL FÓSFORO

El fósforo es un anión crucial en la estructura y metabolismo celular. Dentro de la célula regula numerosos procesos enzimáticos y es un componente esencial de los ácidos nucleicos y las membranas fosfolipídicas.

El 85% está en el hueso (en forma de hidroxiapatita), y menos del 1% está circulante en una proporción 4:1 de HPO42-y H2PO4- a un pH de 7,4.

Esta mezcla de aniones es lo que se conoce como fosfato sérico (Pi) cuya concentración normal en plasma es de 3 a 4,5 mg/dL (0,75-1,45 mmol/L). No obstante, estos valores se modifican en función de una serie de parámetros:

  • Edad (es más alto en niños que en adultos).
  • Momento del día (concentraciones más bajas cerca de mediodía).
  • Estación del año.
  • Dieta.
  • Hormonas.

Otras condiciones físicas, como el pH (la ingesta de carbohidratos o el aporte de soluciones con glucosa en sujetos en ayunas puede disminuir la fosfatemia al inducir la entrada de fosfato a la célula).

El fosfato intracelular está implicado en el metabolismo intermediario y otras funciones celulares esenciales, mientras que el extracelular es fundamental para la mineralización de la matriz ósea.

Los niveles séricos de fósforo se mantienen en un estrecho rango mediante cambios interrelacionados en la absorción intestinal, la redistribución entre compartimentos (intracelular, extracelular y óseo) y la reabsorción tubular renal.

Los alimentos más habituales de la dieta (lácteos, legumbres, cereales, carnes, pescados, bebidas refrescantes, etc.) son ricos en fósforo (más biodisponibles los de origen animal) y el aporte dietético y fracción absorbida suele ser superior al requerimiento diario (580-1.055 mg/ día):

Flujo del fosfato entre los compartimentos corporales:

El 60-70% del fosfato de la dieta se absorbe en el intestino delgado (especialmente en el yeyuno) mediante vías dependientes e independientes del sodio que pueden implicar a la vitamina D.

El reservorio óseo de fosfato se moviliza de forma similar al del calcio, aunque es dirigido, además de por la parathormona (PTH) y la vitamina D, por otras hormonas, como el factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23).

El equilibrio del fosfato es un proceso complejo que involucra al hueso, absorción intestinal y excreción renal.

MANEJO RENAL DEL FÓSFORO
Reabsorción del fósforo: En condiciones normales, la mayoría del fosfato filtrado se reabsorbe en el túbulo proximal, excretándose un 10-20% en la orina.

La mayoría (aproximadamente el 86%) de la reabsorción del fosfato ocurre en el túbulo contorneado proximal. Aproximadamente un 10% de la reabsorción del Pi se produce en el asa de Henle, y un 2% en el conductor colector a través de vías no identificadas.

Proteínas de transporte: La reabsorción en el túbulo proximal se realiza por 3 proteínas de transporte diferentes dependientes del transporte de sodio concomitante.

Aun siendo relevantes la absorción intestinal y la resorción ósea, la reabsorción tubular renal es la determinante de la fosfatemia. La reabsorción renal de fosfato depende de diversos factores, entre los que dominan:

  • la ingestión dietética de fosfato,
  • la propia concentración de fosfatos en sangre y
  • la actividad de las hormonas implicadas en su control: PTH, FGF23, otras fosfatoninas y la vitamina D.

El Pi se reabsorbe a través de tres cotransportadores de fosfato de sodio: Npt2a, Npt2c y PiT-2. En los seres humanos, se cree que Npt2a y Npt2c desempeñan el papel más importante en la reabsorción de fosfato. Los cotransportadores del fosfato de sodio, que se sitúan en la membrana apical de las células del túbulo proximal renal, utilizan energía derivada del movimiento del sodio debido al gradiente para mover el Pi desde el filtrado al interior de la célula. La cantidad de fosfato reabsorbido depende de la abundancia de cotransportadores de fosfato de sodio en la membrana del borde en cepillo apical y hormonas como la hormona paratiroidea y el factor de crecimiento fibroblástico 23 disminuye la reabsorción de Pi al disminuir la abundancia de cotransportadores de fosfato de sodio en el borde en cepillo. El movimiento del fosfato desde el interior de las células de los túbulos proximales renales hasta los capilares peritubulares se produce a través de un transportador desconocido.

Hormonas implicadas en el control del fósforo:

  • PTH: Su principal estímulo es la hipocalcemia en el receptor sensor de calcio paratiroideo, causando eliminación renal de fósforo.
  • Vitamina D: En el riñón aumenta la reabsorción de calcio tubular y estimula la producción de FGF23.
  • FGF23: El FGF23 es una hormona peptídica producida por osteocitos, osteoblastos y células de estirpe mesenquimal, que se estimula por concentraciones elevadas de fósforo y calcitriol. Precisa para conformar su receptor al cofactor Klotho.

El metabolismo del fosfato está finamente regulado desde las paratiroides, el riñón o el hueso, pero con un papel clave del riñón en la modulación de sus concentraciones y el FGF23 emerge como la principal hormona fosfatúrica.

El déficit de FGF23 causa hiperfosfatemia, exceso de calcitriol y calcificaciones de los tejidos blandos, mientras que su exceso causa hipofosfatemia, hipofunción del sistema de la vitamina D y alteraciones del crecimiento.

TRASTORNOS DEL FÓSFORO
HIPOFOSFATEMIA
Etiología: La hipofosfatemia puede producirse por:

  • Un cambio de fósforo del líquido extracelular a las células.
  • Una disminución de la absorción intestinal de fosfato.
  • Un aumento de la excreción renal de fosfato.

fosfato sérico < 1,5 mg/dL

La hipofosfatemia también se observa en trastornos genéticos raros que disminuyen la actividad del cotransportador renal de fostato sódico o incrementa la PTH o los niveles de FGF23.

Sintomatología: La hipofosfatemia generalmente es asintomática pero los niveles de fosfato sérico < 1,5 mg / dL pueden causar anorexia, confusión, rabdomiólisis, parálisis y convulsiones. La depresión respiratoria en particular está asociada con niveles séricos < 1 mg / dL.

Tratamiento: La hipofosfatemia leve se trata con suplementos orales, mientras que la hipofosfatemia grave requiere repleción intravenos

HIPERFOSFATEMIA
La hiperfosfatemia se define por una concentración de P sérico superior a 5 mg/dL en adultos y a 6 mg/dl en niños.

fosfato sérico > 5 mg/dL

Etiología: Las causas en función del mecanismo fisiopatológico se clasifican en base a si se producen por una disminución de la excreción de P, un aumento del aporte o una redistribución entre los espacios intra y extracelular.

Clínica: Un aumento rápido del P produce precipitación de sales de fosfato cálcico en tejidos blandos e hipocalcemia, de modo que los síntomas que aparecen en pacientes con una carga aguda de P son los de hipocalcemia.

La hiperfosfatemia mantenida causa calcificaciones de los vasos de pequeño y mediano calibre, en corazón (arterias y válvulas), tejidos blandos (piel, córnea, periarticulares) o pequeñas arterias donde causan calcifilaxia.

Finalmente, un aumento crónico del P produce hiperparatiroidismo secundario y osteodistrofia renal.

Diagnóstico: El diagnóstico de la causa de hiperfosfatemia es fundamentalmente clínico. Una vez detectada, la primera aproximación diagnóstica es medir la función renal, ya que la ER aguda o crónica es la causa más frecuente. Si la función renal es normal habría que determinar si existe alguna causa que impida su eliminación, o si existe un aporte exógeno o alguna causa que pueda inducir redistribución.

Tratamiento: El tratamiento crónico, habitual en pacientes con ERC avanzada, requiere tanto una restricción del aporte de la dieta como el uso de quelantes de P.

ETIOLOGÍA DE LA HIPERFOSFATEMIA

La causa más frecuente de hiperfosfatemia es la disminución en la excreción renal de fosfato, principalmente por insuficiencia renal aguda o enfermedad renal crónica (ERC) cuando existe un filtrado glomerular inferior a 20 mL/min/1,73 m2.

En ocasiones, puede estar ocasionada por un aumento en su reabsorción tubular, redistribución desde el compartimento intracelular al extracelular o incremento en su aporte.

La hiperfosfatemia espuria o seudohiperfosfatemia se debe a la interferencia con los métodos analíticos: hiperglobulinemia, hiperlipidemia, hemólisis e hiperbilirrubinemia, tratamiento con altas dosis de anfotericina B liposomal o contaminación de la muestra con activador del plasminógeno tisular recombinante o heparina.

Causas de hiperfosfatemia:

EXCRECIÓN ALTERADA DE FOSFATO RENAL INCREMENTO DEL FOSFATO INTRACELULAR
  • Insuficiencia renal crónica (filtrado glomerular < 20mL/min/1,73m2)
  • Descenso de FGF23: calcinosis tumoral familiar y no familiar
  • Endocrinopatías: acromegalia, hipoparatiroidismo y seudohipoparatiroidismo
  • Déficit de magnesio
  • Síndrome de leche y alcalinos
  • Fármacos: heparina, bifosfonatos

 

 

 

A. Aumento del aporte (intravenoso, oral, rectal)

    • Sales de fosfato (laxantes orales o rectales)
    • Fosfenitoína
    • Anfotericina B liposómica

B. Cambios transcelulares del fosfato: acidosis metabólica o respiratoria

C. Catabolismo o lisis celular rápida

    • Estados catabólicos
    • Lesión tisular: hipertermia, lesiones de aplastamiento, hepatitis fulminante
    • Lisis celular: anemia hemolítica, rabdomiólisis, tratamiento citotóxico, leucemia grave

CONSECUENCIAS DE LA HIPERFOSFATEMIA
Cuando el riñón disfuncional es incapaz de mantener una correcta homeostasis del P y consecuentemente se produce una retención progresiva de P, aumentando también los niveles de FGF-23 de forma precoz, hasta que en estadios más avanzados se incrementan claramente los niveles plasmáticos de P. Además, el hueso, que en circunstancias normales actuaría como reservorio de P, es incapaz de tamponar el exceso de mineral en la ERC, empeorando más la retención de P y, consecuentemente, disparando aún más los niveles de FGF-23. El exceso de P circulante puede albergarse entonces en el árbol vascular y los tejidos blandos desencadenando procesos de calcificación que empeorarán el pronóstico cardiovascular (CV).
HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO

La retención de P como consecuencia de una disminución del FG produciría una disminución de Ca plasmático que desencadenaría un aumento secundario de la secreción de PTH para restablecer los niveles de Ca y P.

Esta es la conocida trade-off hypothesis (teoría desarrollada por Bricker y Slatopolsky, en las décadas de los 60-70) por la cual el beneficio inicial compensatorio del aumento de PTH, perpetuado y ampliado en el tiempo a cada descenso del FG, provocaría efectos deletéreos sobre el hueso.

Actualmente, la hipótesis del trade-off se ha rescatado y revitalizado con el descubrimiento de las fosfatoninas y del eje P-FGF-23-Klothocalcitriol, y no solo han dado paso a nuevas hipótesis temporales durante la progresión de la ERC, sino que también enlazan con el aumento de riesgo CV y vital asociado a la ERC.

Cambios bioquímicos en la fisiopatología del hiperparatiroidismo secundario

Representación simplificada de los diferentes cambios bioquímicos plasmáticos en el desarrollo del HPS. Para mantener el Ca y el P en niveles normales, se van produciendo incrementos de FGF-23 y PTH a medida que disminuye el FG. El aumento de FGF-23 es mayor y parece ser más precoz que la disminución de calcitriol y el aumento de PTH. Recientemente se ha descrito la disminución de Klotho en estadios muy precoces de la ERC.

Ca: calcio.
ERC: enfermedad renal crónica. FG: filtrado glomerular.
FGF-23: factor de crecimiento fibroblástico 23. HPS: hiperparatiroidismo secundario.
P: fósforo.
PTH: hormona paratiroidea.

Lloret MJ, 2013 (Adaptado de Wolf M. Forging forward with 10 burning questions on FGF23 in kidney disease. J Am Soc Nephrol 2010;21:1427-35.)

RIESGO CARDIOVASCULAR
La calcificación parece contribuir de forma importante al riesgo cardiovascular (CV). Es altamente prevalente en la ERC, siendo en estadios iniciales el doble que en la población general y hasta 9 veces más prevalente en estadios avanzados.

Clásicamente, se ha considerado que existen dos tipos de calcificaciones en función del lugar de depósito mineral, ambas presentes en la ERC:

  • Calcificación intimal: se relaciona con procesos de aterosclerosis (placa de ateroma) y está localizada principalmente en arterias coronarias, aumentando el riesgo de isquemia, erosión y ruptura de la placa.
  • Calcificación medial: relacionada con procesos de arterioesclerosis, se localiza principalmente en arterias de mayor compliancia (arterias elásticas) y es causante de la rigidez arterial y el aumento de presión de pulso comúnmente observado en los pacientes con ERC.

Proceso de calcificación vascular: El P facilita la calcificación de los vasos también favoreciendo la formación de núcleos de cristales de bioapatita. El paso de P al interior de la célula se realiza a través de cotransportadores Na-P (NTP).

El NTP-III (Pit-1 y Pit-2) se expresa en las células del musculo liso (Pit-1 > Pit-2). El P atraviesa la membrana, a través de Pit-1, y una vez dentro induce formación de vesículas mineralizantes y la transformación fenotípica osteocondrogénica.

EVOLUCIÓN DE LA ER

El P podría promover la progresión de la ERC a través de mecanismos todavía no bien conocidos. Algunos autores postulan la hipótesis de la precipitación-calcificación, basada en el depósito de cristales de fosfato cálcico en la célula tubular e intersticial, provocando daño celular y proliferación de fibroblastos. También se sabe que la sobrecarga de P daña el podocito en animales de experimentación, pudiendo explicar la relación descrita entre el P y la gravedad de la proteinuria.

Existe una importante correlación entre el fósforo sérico y el filtrado glomerular tal y como muestra el estudio de Caravaca et al. realizado en pacientes con ERC avanzada.

La relación entre:

  • El valor promedio de fósforo (P) sérico y,
  • La variación de la tasa de filtrado glomerular (TFG)

Indican que la HIPERFOSFATEMIA es MÁS FRECUENTE con una TFG por debajo de 15 mL/min/1,73m2.

*Estudio prospectivo de observación que incluyó a 184 pacientes con ERC avanzada.

TRATAMIENTO DE LA HIPERFOSFATEMIA

Conforme aumenta el grado de ERC, el control del fósforo se hace más difícil, hecho que se agrava en pacientes en diálisis, debido a una mayor libertad en la dieta proteica que puede ocasionar un aumento en el aporte de fósforo, por ello en los pacientes en diálisis habrá una necesidad de mayores dosis de captores de fósforo.

* Rangos de normalidad para el fósforo en todos los estadios: 2,5-4,5 mg/dL (2C) (tolerancia hasta 5mg/dL en diálisis)

Acetato cálcico

Para controlar el fostato sérico, las guías NICE recomiendan el acetato cálcico como primera línea de tratamiento junto con un control de la ingestión del fósforo de la dieta**:

Para ERC en estadios 4 o 5 que no están en diálisis, considerar un cambio a un quelante no cálcico si los quelantes cálcicos no son bien tolerados, si se desarrolla hipercalcemia o si el nivel sérico de PTH es bajo.

Para ERC en estadio 5 que estén en diálisis y continúen con hiperfosfatemia a pesar de la adherencia a las dosis máximas recomendadas se recomienda la combinación o el cambio a un quelante no cálcico.

** Recomendaciones para adultos

 Carbonato de sevelámero

Además de reducir la absorción de P por su capacidad de captarlo en el intestino, sin aportar calcio, es capaz de modificar los mecanismos adaptativos como reducir el FGF23 o la PTH.

También, desde su comercialización, se han ido confirmando otros efectos de esta molécula, conocidos como efectos pleiotrópicos. De esta forma se ha descrito el descenso de los lípidos, cambios en la estructura ósea, la inflamación, el estrés oxidativo, la anemia, así como de la fetuina-A, entre otros.

Todos estos efectos del sevelámero se han relacionado con una reducción de la calcificación vascular, una mejoría en las lesiones cardiovasculares y por lo tanto una reducción de la mortalidad.

Los efectos pleiotrópicos del sevelámero, teniendo en cuenta que no se absorbe, se deben al efecto intestinal de esta molécula.

RECOMENDACIONES NUTRICIONALES
FÓSFORO Y DIETA
La relación entre la ingesta diaria de fósforo y su contribución en el desenlace del paciente con diagnóstico de ERC merece una atención especial.

En la práctica clínica, lograr limitar el aporte al rango recomendado resulta complicado, ya que gran parte del P contenido en los alimentos se encuentra unido a proteínas, cuyo requerimiento se encuentra incrementado en pacientes con tratamiento renal sustitutivo (TRS), de tal forma que un mayor consumo de proteínas condiciona una mayor ingesta de P.

La evaluación de la ingesta de fósforo en la dieta es un reto para el clínico debido tanto a las limitaciones para su cuantificación en los alimentos como al creciente uso de aditivos fuente de fósforo inorgánico a nivel mundial.

Los fosfatos en la dieta aparecen bajo dos formas: fósforo orgánico e inorgánico.

FÓSFORO ORGÁNICO

Se encuentra en los alimentos ricos en proteínas, tanto de origen animal como vegetal.

El fósforo orgánico es hidrolizado en el tracto intestinal y posteriormente se absorbe como fósforo inorgánico. Solo del 30 al 60 % del fósforo orgánico es absorbido y su fuente principal son las carnes de mamíferos, aves, pescados, huevos y lácteos. El fósforo orgánico de origen vegetal es abundante en semillas, frutos secos y legumbres.

FÓSFORO INORGÁNICO

Se utiliza principalmente como aditivo en los alimentos. Son fuentes comunes de fósforo inorgánico las bebidas, comidas congeladas, cereales para el desayuno, quesos procesados y para untar, productos instantáneos, comidas precocinadas, salchichas, galletas y otros.

El fósforo inorgánico no está unido a las proteínas, sino que se presenta en forma de sales (polifosfatos, ácido fosfórico) rápidamente disociables, por lo que fácilmente se absorben en el tracto intestinal. Entre el 90 y el 100 % del fósforo inorgánico se absorbe a nivel intestinal, a diferencia del 40-60 % del fósforo orgánico presente en los alimentos.

En este sentido, las estrategias de educación en pacientes con ERC tienen resultados terapéuticos, tal y como lo evidenció un estudio en pacientes con ERC en estadios avanzados a los que se controló el consumo de aditivos alimentarios ricos en fósforo. El estudio reveló que se lograron mejoras significativas en los niveles de fósforo sérico (hasta 0,6 mg/dL).

En la siguiente tabla se mencionan algunos de los aditivos fosfóricos con su respectiva codificación según la normativa establecida en la Unión Europea.

Aditivos fosfóricos. Los más importantes: fosfatos y derivados:

PIRÁMIDE DEL FÓSFORO
La pirámide del fósforo es una iniciativa de un grupo de investigadores italianos publicada en el 2015 (D’Alessandro C, 2015) fundamentada en bases nutricionales y literatura existente sobre el contenido de fósforo, la biodisponibilidad y el procesamiento de los alimentos.

El objetivo es informar a los pacientes, de una forma sencilla, acerca de los alimentos no permitidos por su alto contenido en fosfatos, así como de aquellos adecuados para su estado de salud.

La pirámide consta de siete niveles, en los que los alimentos se disponen de acuerdo con el contenido de fósforo, la relación fósforo/proteína y la biodisponibilidad de fósforo de acuerdo con el grupo de alimentos. La distribución de alimentos en los distintos niveles apoya la elección, sin necesidad de memorizar el contenido de fósforo de cada alimento.

Cada nivel tiene un color según la frecuencia de ingesta recomendada, la cual varía entre “sin restricciones” y “evitar”.

 

PREPARACIÓN DE LOS ALIMENTOS
La ebullición se posiciona como el mejor método para reducir el contenido de fósforo. Este proceso provoca la desmineralización de los alimentos, reduciendo así el contenido de algunos minerales, como fósforo, sodio, potasio y calcio, tanto en vegetales como en productos derivados de animales.

Después de la ebullición, se ha reportado una reducción de fósforo del:

  • 51 % para las verduras.
  • 48 % para las legumbres.
  • 38 % para la carne.
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